Ziel der Entwicklung
Expositionsrisiken für Mitarbeiter ergeben sich oft durch Außenkontaminationen an Medikamentengebinden. Diese Kontaminationen treten bereits während Herstellung und Abfüllung auf und sind meist nicht sichtbar. Trotz verschiedener Minderungsmaßnahmen wie Waschschritten, Schrumpffolien oder Umverpackungen gelingt es bislang nicht zuverlässig, die Kontamination auf den empfohlenen Orientierungswert von < 0,1 ng cm⁻² zu reduzieren. Eine Ursache hierfür: Die Wirksamkeit der Maßnahmen lässt sich derzeit nur unzureichend bewerten, da keine reproduzierbaren Methoden existieren, um nichtplanare Oberflächen wie Vials definiert mit Wirkstoffen zu kontaminieren. Dadurch fehlen realistische Ausgangswerte für die Bewertung im Rahmen einer Reinigungsvalidierung.
Ziel des Forschungsvorhabens ist daher die Entwicklung eines standardisierbaren Verfahrens zur definierten Kontamination, Beprobung und Analyse variabler, nicht planarer Oberflächen. Damit sollen erstmals realitätsnahe Reinigungsvalidierungsstudien ermöglicht und effektive Minderungsmaßnahmen identifiziert werden. Geplant ist unter anderem, unterschiedliche Kontaminationssituationen – von lokal hohen Wirkstoffmengen bis zu gleichmäßig verteilten Belastungen – reproduzierbar abzubilden.
Neben klassischen parenteralen Arzneimitteln gewinnt der pharmazeutische 3D-Druck zunehmend an Bedeutung. Er ermöglicht die patientenindividuelle Herstellung von Tabletten und könnte damit die Vorteile parenteraler und oraler Therapien verbinden. Gleichzeitig sind mögliche Wirkstofffreisetzungen aus den verwendeten Filamenten sowie daraus resultierende Oberflächenkontaminationen bislang kaum untersucht. Da 3D-Drucker primär für einen optimalen Produktionsprozess und nicht für die Minimierung von Exposition entwickelt wurden, besteht auch hier ein erheblicher Forschungsbedarf, insbesondere in Bezug auf die Umsetzung geeigneter Reinigungsverfahren. Des Weiteren wird in Krankenhausapotheken die Zubereitung zunehmend automatisiert. Hieraus ergeben sich ebenfalls neue Herausforderungen in Bezug auf die Entwicklung von Reinigungsstrategien nicht leicht zugänglicher, verwinkelter und nicht planarer Flächen.
Das Projekt soll deshalb sowohl klassische pharmazeutische Produktionsstätten als auch innovative 3D-Druck-Anwendungen sowie Robotersysteme untersuchen. Die entwickelten Kontaminations-, Probenahme- und Analyseverfahren ermöglichen die systematische Bewertung verschiedener Produktions- und Reinigungsmaßnahmen. Die gewonnenen Daten sollen in evidenzbasierte Handlungsempfehlungen überführt werden. Dadurch kann der Arbeitsschutz in Produktion, Apotheken und Gesundheitswesen nachhaltig verbessert und zugleich die Entwicklung sichererer pharmazeutischer Produktionsprozesse und 3D-Drucksysteme unterstützt werden.
Vorteile und Lösungen
Im ersten Projektteil wurden geeignete Surrogate identifiziert, die bei Anlagen- und Prozessqualifizierungen anstelle hochpotenter Wirkstoffe eingesetzt werden können. Hierbei wurden insbesondere gut wasserlösliche Formulierungshilfsstoffe ausgewählt, die Bestandteil pharmazeutischer Arzneimittel sein können. Ihre Verwendung ermöglicht eine vereinfachte Anlagenqualifizierung bei gleichzeitig reduziertem Reinigungsaufwand nach den Untersuchungen. Die hohe Wasserlöslichkeit unterstützt zudem eine effiziente Probenahme als auch Extraktion und trägt zu hohen Wiederfindungsraten bei. Da stark hydrophile Surrogate die Eigenschaften lipophiler Wirkstoffe nur unzureichend abbilden, wurde mit Naproxen zusätzlich ein Surrogat mit lipophilem Charakter untersucht. Dadurch können unterschiedliche physikochemische Eigenschaften von Wirkstoffen bei Reinigungsuntersuchungen berücksichtigt werden.
Parallel dazu wurde das analytische Portfolio erweitert, um wasserlösliche Formulierungsstoffe analytisch besser zugänglich zu machen. Besonders hervorzuheben ist die Entwicklung eines HILIC-basierten Verfahrens zur Bestimmung von Zuckern, das eine zuverlässige Analyse ohne störende Effekte durch Mutarotation beziehungsweise eine separate Trennung unterschiedlicher Anomere ermöglicht. Die Verfahren können sowohl bei Wischproben im Rahmen von Reinigungsvalidierungen als auch bei SMEPAC-Untersuchungen zur Identifikation potenzieller Kontaminationsquellen in Abfüllanlagen eingesetzt werden. Ergänzend wurden Analysenmethoden für hochpotente beziehungsweise krebserzeugende Wirkstoffe wie Capecitabin und Methotrexat entwickelt. Damit wird insbesondere dem zunehmenden Einsatz oraler Tumortherapeutika und den daraus resultierenden veränderten Anforderungen an Reinigungsvalidierung und Probenahme Rechnung getragen.
Die zentrale technische Herausforderung bestand in der reproduzierbaren Kontamination nicht-planarer Oberflächen. Im Projekt konnten zwei geeignete Verfahren zur definierten Aufbringung flüssiger und fester Zytostatika identifiziert werden. Für Laboruntersuchungen erwies sich die Applikation kleiner Flüssigkeitsmengen mittels Pipette als besonders geeignet. Für Untersuchungen im industriellen Maßstab bietet dagegen ein druckbasiertes Verfahren deutliche Vorteile, da eine große Anzahl von Medikamentengebinden effizient und ohne aufwendige Trocknungszeiten kontaminiert werden kann. Eine mögliche Einschränkung des Druckverfahrens stellt die verwendete Matrix zur Fixierung des Wirkstoffs dar. Für das untersuchte Surrogat Naproxen konnte ein relevanter Einfluss auf die Reinigungsvalidierung jedoch nicht nachgewiesen werden.
Durch die Kombination aus Surrogatentwicklung, analytischer Methodenentwicklung und reproduzierbarer Kontamination konnten die wesentlichen Projektziele erreicht werden. Es wurde eine methodische Grundlage geschaffen, um Reinigungsprozesse auf nicht-planaren Oberflächen unter definierten und realitätsnahen Bedingungen quantitativ zu bewerten.
Darüber hinaus konnte das Leistungsportfolio des IUTA im Bereich Umwelt- und Arbeitsschutzanalytik erweitert werden. Die entwickelten Verfahren schaffen neue Möglichkeiten für Kontaminations- und Dekontaminationsstudien, Reinigungsvalidierungen sowie Anlagen- und Prozessqualifizierungen. Gleichzeitig bilden sie eine Grundlage für zukünftige Untersuchungen innovativer pharmazeutischer Produktionsverfahren, beispielsweise des 3D-Drucks. Damit leistet das Vorhaben einen direkten Beitrag zur evidenzbasierten Verbesserung des Arbeitsschutzes beim Umgang mit hochpotenten Arzneimittelwirkstoffen.
Zielgruppe und Zielmarkt
Die im Projekt entwickelten Verfahren zur kontrollierten Kontamination, Probenahme und Analytik hochpotenter pharmazeutischer Wirkstoffe adressieren insbesondere pharmazeutische Hersteller von Zytostatika und hochpotenten Wirkstoffen, Hersteller von Primärverpackungen, Betreiber von Reinräumen und aseptischen Produktionsanlagen sowie spezialisierte Dienstleister für Reinigungsvalidierung und GMP-Compliance. Weitere Zielgruppen sind Hersteller pharmazeutischer 3D-Drucksysteme sowie Forschungseinrichtungen und Hochschulen. Aufgrund zunehmender regulatorischer Anforderungen und steigender Bedeutung des Arbeits- und Produktschutzes besteht ein wachsender nationaler und internationaler Bedarf an standardisierten Verfahren zur Kontaminationskontrolle.
Anwender profitieren von einer realitätsnahen und reproduzierbaren Bewertung von Reinigungsprozessen auf komplexen, nicht-planaren Oberflächen wie Vials, Produktionsanlagen oder 3D-gedruckten Komponenten. Durch den Einsatz geeigneter Surrogate können Untersuchungen zudem mit reduziertem Reinigungsaufwand und geringerer Exposition durchgeführt werden. Die Verfahren ermöglichen eine gezieltere Optimierung von Reinigungsstrategien und damit eine Reduktion von Validierungsaufwand und -kosten.
Der Transfer der FuE-Ergebnisse erfolgt unmittelbar über die Durchführung von Reinigungsvalidierungen, Freisetzungs- und Expositionsuntersuchungen sowie durch Beratungsleistungen. Bereits unmittelbar nach Projektabschluss konnte eine erste Validierungsstudie für Blisterautomaten begleitet werden. Weitere Untersuchungen an Vials und an Robotersystemen sind geplant. Ergänzend werden die Ergebnisse über Workshops, Lehrveranstaltungen und Symposien an Fachpersonal aus pharmazeutischen Unternehmen und Apotheken vermittelt.
Für das IUTA eröffnet das entwickelte Verfahren ein neues Geschäftsfeld mit Alleinstellungsmerkmal. Weitere Umsätze werden durch kundenbeauftragte Reinigungsvalidierungen, analytische Dienstleistungen und zukünftig durch Untersuchungen an pharmazeutischen 3D-Drucksystemen erwartet. Damit entsteht ein nachhaltig ausbaufähiges nationales und internationales Dienstleistungsangebot.